常州市(shi)智(zhi)陽機(ji)械設備有限公司(si)是(shi)一家專業(ye)從事制(zhi)粒(li)，干燥(zao)，混合，壓片，包(bao)衣(yi)，制(zhi)丸，粉碎、周轉(zhuan)，上(shang)料等設備(bei)的(de)廠(chang)家。專(zhuan)業從事流(liu)化(hua)床制粒包衣(yi)機多年(nian)，積累(lei)了豐富的(de)技術經驗。我公司生產的(de)流(liu)化(hua)床系列設備(bei)獲(huo)得歐盟(meng)CE證委員會頒發(fa)的“CE認證證書”。

     下面主要講(jiang)講(jiang)流(liu)化床制粒有哪些影響因素。

     流化(hua)床制粒（fluidized bed granulation）又稱沸騰制粒，指利用氣流使粉末物料懸浮呈沸騰狀，再噴入霧狀粘合劑使粉末結合成粒，zui后得到干燥的顆粒。在此過程中，物料的混合、制粒、干燥同時完成，因此又稱一步制粒。1964年Scott等將Wurster方法作了改進并應用于醫藥工業。我國于1980年引進沸騰制粒、包衣設備，可取代傳統濕法制粒。

  1、　流化(hua)床的結(jie)構(gou)和作用原理

    流化床制粒機(ji)由容器、篩板、噴嘴、捕集袋、空(kong)氣進出(chu)口(kou)、物料進出(chu)口(kou)等(deng)部分組成(cheng)。經凈化的空(kong)氣加(jia)熱后通(tong)過篩板進入容器，加(jia)熱物料并(bing)使其呈(cheng)流態化。此時(shi)粘合(he)劑以(yi)霧狀噴入，使物料粉末聚結成(cheng)粒子核，進而形成(cheng)顆粒，同步干燥，得到(dao)多孔性、表(biao)面積(ji)較大的柔(rou)軟顆粒。 

 2、　流化床制粒的(de)優點(dian)

    與擠(ji)出制(zhi)粒相比，流化(hua)床(chuang)制(zhi)粒有以下優點： (1)混合、制粒、干(gan)燥一(yi)次(ci)完成，生產工藝簡單(dan)、自(zi)動化程度高；(2)所得顆粒(li)圓整、均勻，溶解性(xing)能好；(3)顆粒(li)的流動性和(he)可壓性好，壓片(pian)時(shi)片(pian)重波動幅度小(xiao)，所得片(pian)劑(ji)崩解性能好、外觀質量佳；(4) 顆粒間較少或幾(ji)不(bu)(bu)發生(sheng)可溶(rong)性成分(fen)遷移，減小了由此造成片劑(ji)含量不(bu)(bu)均勻的可能性；(5)在密閉容器(qi)內操作(zuo)，無粉塵飛揚，符(fu)合GMP要求。流化床適(shi)于中(zhong)成藥(yao)，尤其是(shi)浸膏量大、輔料相(xiang)對(dui)較少(shao)的(de)中(zhong)藥(yao)顆(ke)粒(li)的(de)制(zhi)備，及對(dui)濕(shi)和熱敏感的(de)藥(yao)物制(zhi)粒(li)。

 3 影(ying)響流化床制粒的因素

 3.1 制(zhi)粒材料(liao)

    用(yong)親(qin)水(shui)性(xing)材(cai)(cai)料(liao)(liao)制粒(li)時，粉末與(yu)粘合劑互溶，易(yi)凝集成粒(li)，故(gu)適(shi)宜采用(yong)流化床制粒(li)。而疏水(shui)性(xing)材(cai)(cai)料(liao)(liao)的粉粒(li)需藉粘合劑的架橋作(zuo)用(yong)才能(neng)黏結在一起，溶劑蒸(zheng)發后，形成顆(ke)粒(li)。無論是(shi)親(qin)水(shui)性(xing)還是(shi)疏水(shui)性(xing)材(cai)(cai)料(liao)(liao)，粉末粒(li)度必須達到80目以上，否則制(zhi)(zhi)得的顆(ke)粒有色斑(ban)或粒徑偏大，分布不均勻，從而(er)影響藥(yao)物的溶出(chu)和(he)吸(xi)收。通(tong)過進(jin)料前將原輔料在(zai)機外預混可改善制(zhi)(zhi)粒效果。

    吸(xi)濕性(xing)材料黏性(xing)強、流動(dong)性(xing)差、引濕性(xing)強，在(zai)貯存(cun)過程中易(yi)吸(xi)潮，若用以(yi)制粒則受熱時會使其中易(yi)溶(rong)成(cheng)分溶(rong)解導致物料軟化(hua)結(jie)塊，未噴(pen)霧(wu)即出(chu)現粘篩和大面積結(jie)塊，沸騰幾乎停止(又(you)稱塌床(chuang)）。因此(ci)，在制粒前應先(xian)進行干燥。經噴霧干燥的(de)浸膏粉粒松散(san)均(jun)勻、含水量低、流動性好，易于“流化”，是目前沸騰制粒粉料。對于(yu)黏性特別大和引濕性強的浸膏粉，可制成濃縮流(liu)浸膏作為粘合劑噴霧，以其它黏性不(bu)大的原(yuan)、輔料做顆粒母核。吸濕性較(jiao)差(如淀粉)的(de)材料成粒(li)較(jiao)困難，如以水為粘合劑(ji)，制得的(de)淀粉顆(ke)粒(li)細小，且較(jiao)松散；改用(yong)淀粉漿或糊精漿等黏度較(jiao)大的(de)溶液(ye)作粘合劑(ji)，可制得較(jiao)大粒(li)徑的(de)顆(ke)粒(li)。

    若中藥浸膏粉與(yu)輔料(liao)的(de)密度相(xiang)差較大，則(ze)沸騰(teng)時從下至上的(de)物料(liao)密度逐漸減小，無法混勻(yun)，成粒也困難(nan)，壓(ya)得的(de)片劑色斑嚴重。對此可采用前述制成濃縮(suo)流(liu)浸膏作(zuo)粘合(he)劑噴霧的(de)方法解決。但(dan)也可能會帶來兩個問題：(1)流浸(jin)膏黏度(du)過大(da)，噴槍(qiang)易堵(du)塞(sai)，所(suo)得顆粒粒徑也偏大(da)；(2)所(suo)得顆粒中流(liu)浸膏(gao)的含(han)量偏(pian)低，與處(chu)方量不匹(pi)配。此時必須選擇適當的輔料或改進前處(chu)理。

    制粒材料本身的(de)含水(shui)量也會影響(xiang)顆粒質量。一般(ban)情況下(xia)，顆粒粒徑隨含水(shui)量的(de)增(zeng)加而增(zeng)大(da)。因(yin)此(ci)，進料后應先預熱物料進行適當干燥(zao)，再(zai)噴(pen)粘合劑。 

   3.2　進風溫度

    進風溫(wen)度(du)(du)(du)高，溶劑(ji)蒸發快(kuai)，降(jiang)低了(le)粘(zhan)合劑(ji)對粉末的(de)(de)潤濕和滲(shen)透能力，所得(de)顆(ke)(ke)(ke)粒(li)(li)粒(li)(li)徑小、脆性(xing)大(da)(da)、松密度(du)(du)(du)和流動性(xing)小；有些(xie)粘(zhan)合劑(ji)霧滴在接觸粉料(liao)前(qian)就己揮(hui)干，造(zao)成顆(ke)(ke)(ke)粒(li)(li)中細(xi)粉較多。若溫(wen)度(du)(du)(du)過(guo)高，還會(hui)使顆(ke)(ke)(ke)粒(li)(li)表面的(de)(de)溶劑(ji)蒸發過(guo)快(kuai)，得(de)到大(da)(da)量外(wai)干內濕、色(se)深的(de)(de)大(da)(da)顆(ke)(ke)(ke)粒(li)(li)。此外(wai)，有些(xie)粉料(liao)高溫(wen)下(xia)易(yi)軟化，且(qie)黏(nian)性(xing)增大(da)(da)、流動性(xing)變差，易(yi)粘(zhan)附(fu)在容器壁上，逐漸結成大(da)(da)的(de)(de)團(tuan)塊；甚至物(wu)料(liao)熔(rong)融、粘(zhan)結在篩板(ban)上，堵塞網眼造(zao)成塌床。溫(wen)度(du)(du)(du)過(guo)低，則濕顆(ke)(ke)(ke)粒(li)(li)不能及時干燥，相互聚結成大(da)(da)的(de)(de)團(tuan)塊，也會(hui)造(zao)成塌床。 

   3.3　進風濕(shi)度

    進(jin)(jin)風(feng)濕(shi)(shi)(shi)度(du)大，則(ze)濕(shi)(shi)(shi)顆粒不能及時(shi)干燥，易(yi)粘結粉料(liao)。當(dang)以(yi)易(yi)吸濕(shi)(shi)(shi)的中藥浸(jin)膏(gao)粉為底料(liao)時(shi)，若(ruo)進(jin)(jin)風(feng)濕(shi)(shi)(shi)度(du)大，往往可能在物料(liao)預熱(re)時(shi)就產生(sheng)大量結塊，造成塌床。因此(ci)，應控制環境濕(shi)(shi)(shi)度(du)，降低(di)進(jin)(jin)風(feng)空氣(qi)的濕(shi)(shi)(shi)度(du)。 

   3.4　粘合劑黏度

    粘合(he)劑(ji)黏度大，形成的霧滴大，所(suo)得顆粒(li)粒(li)徑大、脆性小(xiao)、硬度大。也易使物(wu)料結(jie)塊(kuai)，堵塞(sai)噴嘴，造成粘合(he)劑(ji)實際流速低，顆粒(li)中(zhong)細(xi)(xi)粉(fen)多；甚至在噴嘴處會(hui)有粘合(he)劑(ji)的液滴滴入物(wu)料中(zhong)，造成塌床。若粘合(he)劑(ji)黏度低，則形成的霧滴小(xiao)，物(wu)料成粒(li)困(kun)難，所(suo)得顆粒(li)中(zhong)細(xi)(xi)粉(fen)偏多，且較松散。 

   3.5　粘(zhan)合劑流(liu)速

    粘合(he)劑(ji)流(liu)速大(da)(da)，形成的(de)霧(wu)滴大(da)(da)，則(ze)粘合(he)劑(ji)的(de)潤濕和滲(shen)透能力大(da)(da)，所得顆(ke)粒(li)粒(li)徑大(da)(da)，脆(cui)性小(xiao)。在霧(wu)化壓力確(que)定的(de)條件(jian)下，粘合(he)劑(ji)流(liu)速增加，顆(ke)粒(li)的(de)堆密度大(da)(da)。流(liu)速過大(da)(da)時，濕顆(ke)粒(li)不能及(ji)時干燥會聚結成團(tuan)塊，造(zao)成塌(ta)床；較小(xiao)時，顆(ke)粒(li)粒(li)徑小(xiao)，有時因(yin)霧(wu)滴較小(xiao)而易失去(qu)溶劑(ji)造(zao)成顆(ke)粒(li)中細粉多(duo)。 

   3.6　霧(wu)化空氣壓力(li)

    壓(ya)力增大，易(yi)使粘合(he)劑(ji)形成細霧，降低對粉(fen)末的濕(shi)潤(run)能(neng)力，所得顆粒(li)粒(li)徑小(xiao)、脆性大，而松(song)密度和流動性則不受影響(xiang)。壓(ya)力過高(gao)會改變流化狀態，使氣流紊亂，粉(fen)粒(li)在(zai)局部結(jie)塊；壓(ya)力較小(xiao)則粘合(he)劑(ji)霧滴大，顆粒(li)粒(li)徑大。 

   3.7　風量

    風(feng)(feng)量(liang)(liang)指進入容(rong)(rong)器的(de)空氣(qi)量(liang)(liang)，其大(da)小（可通過(guo)調節(jie)風(feng)(feng)門大(da)小控制(zhi)）直接(jie)影響(xiang)物(wu)(wu)料的(de)沸騰(teng)狀(zhuang)態(tai)。風(feng)(feng)量(liang)(liang)大(da)，物(wu)(wu)料保持良(liang)好的(de)沸騰(teng)狀(zhuang)態(tai)，有利于(yu)制(zhi)粒(li)，且熱交換快，顆粒(li)干燥及時，但(dan)細粉也稍偏多。但(dan)若風(feng)(feng)量(liang)(liang)過(guo)大(da)，物(wu)(wu)料沸騰(teng)高度(du)過(guo)于(yu)接(jie)近噴槍，致使粘合劑(ji)霧化后(hou)還未分散就與物(wu)(wu)料接(jie)觸，所得顆粒(li)粒(li)度(du)不均勻。且捕(bu)集(ji)袋上(shang)也容(rong)(rong)易堆(dui)積(ji)大(da)量(liang)(liang)粉塵，影響(xiang)正常操作。風(feng)(feng)量(liang)(liang)小，物(wu)(wu)料沸騰(teng)狀(zhuang)態(tai)差(cha)，濕(shi)顆粒(li)干燥不及時，易造成塌床。 

   3.8　噴嘴位置

    噴(pen)嘴位(wei)(wei)于流(liu)化室頂部，其(qi)高(gao)(gao)度(du)影響顆(ke)粒(li)(li)的(de)(de)粒(li)(li)徑分布。為(wei)使粒(li)(li)徑分布盡(jin)可(ke)能窄，應盡(jin)量(liang)調整噴(pen)霧面積(ji)與濕床(chuang)表(biao)面積(ji)一(yi)樣大。噴(pen)嘴位(wei)(wei)置越(yue)接(jie)近(jin)流(liu)化粉(fen)體，所(suo)得顆(ke)粒(li)(li)粒(li)(li)徑越(yue)大，脆(cui)性下降，但流(liu)動性變(bian)化甚微(wei)，松密度(du)變(bian)化也不大；但過近(jin)時，易產(chan)生與風量(liang)過大時相同的(de)(de)情況。若(ruo)位(wei)(wei)置過高(gao)(gao)，則會使粘(zhan)合劑噴(pen)到壁上，使顆(ke)粒(li)(li)中細粉(fen)增多。 

   3.9　靜床深度

    靜床深度(du)是指物(wu)料(liao)沸(fei)騰前占容器的(de)深度(du)，其大小(xiao)取(qu)決于機械設(she)計的(de)生(sheng)產量和物(wu)料(liao)性質。采用錐(zhui)形床時，靜床深度(du)低，顆粒(li)成長明顯(xian)。因在線速度(du)小(xiao)，近壁處(chu)流化(hua)性不佳(jia)，靜床深度(du)愈大這(zhe)種情況愈明顯(xian)。靜床深度(du)較淺時流化(hua)效(xiao)果好(hao)，粒(li)子均(jun)有(you)機會與霧滴相(xiang)遇，達(da)到傳熱、傳質效(xiao)果。若(ruo)太淺則氣流直接穿(chuan)透物(wu)料(liao)層，不能形成較好(hao)的(de)流化(hua)狀態，影響顆粒(li)質量。 

   3.10　其它因素

    噴(pen)(pen)(pen)槍(qiang)(qiang)種類、捕集袋(dai)質量(liang)及振搖(yao)頻(pin)(pin)次對顆粒質量(liang)也(ye)有(you)一(yi)定影(ying)響。影(ying)響粘(zhan)合劑(ji)霧(wu)化效(xiao)果(guo)的因(yin)素有(you)粘(zhan)合劑(ji)黏度、流(liu)速、霧(wu)化空(kong)氣壓力及噴(pen)(pen)(pen)槍(qiang)(qiang)種類（單氣流(liu)、雙氣流(liu)、高速飛輪和高壓無(wu)氣噴(pen)(pen)(pen)槍(qiang)(qiang)等）。單氣流(liu)噴(pen)(pen)(pen)槍(qiang)(qiang)價(jia)廉但霧(wu)化效(xiao)果(guo)欠佳(jia)；雙氣流(liu)噴(pen)(pen)(pen)槍(qiang)(qiang)價(jia)格(ge)合理(li)、效(xiao)果(guo)較佳(jia)。使(shi)用時應(ying)選(xuan)擇霧(wu)化壓力低、霧(wu)粒粒徑分(fen)布窄(zhai)、霧(wu)錐對稱(cheng)的噴(pen)(pen)(pen)槍(qiang)(qiang)和光滑、通透性好的捕集袋(dai)。若(ruo)底料(liao)(liao)中黏性強的粉料(liao)(liao)較多(duo)，應(ying)增加振搖(yao)頻(pin)(pin)次。顆粒成型(xing)后，若(ruo)干(gan)燥溫度過高、時間(jian)過長，顆粒之間(jian)磨(mo)擦也(ye)會產生較多(duo)的細粉。 

   4　流(liu)化床制粒在實際生產中(zhong)的問(wen)題(ti)

    一般顆(ke)粒(li)(li)粒(li)(li)徑(jing)偏大(da)時(shi)，可(ke)采用降(jiang)低(di)粘合(he)劑流速、在其(qi)中加入水或乙醇、加熱以降(jiang)低(di)黏度(du)，以及(ji)提(ti)高進(jin)風溫度(du)或加大(da)風門(men)的(de)方(fang)法(fa)解決；粒(li)(li)徑(jing)偏小時(shi)則反(fan)之。但有(you)時(shi)加大(da)粘合(he)劑流速會使(shi)(shi)大(da)顆(ke)粒(li)(li)的(de)粒(li)(li)徑(jing)進(jin)一步增大(da)，同時(shi)細粉(fen)量(liang)反(fan)而更(geng)多。其(qi)原因是粉(fen)粒(li)(li)量(liang)過大(da)，或粘合(he)劑總(zong)量(liang)偏低(di)、流速偏大(da)，使(shi)(shi)粘合(he)劑不能均勻(yun)分(fen)布(bu)，使(shi)(shi)一部分(fen)粉(fen)粒(li)(li)無法(fa)接(jie)觸粘合(he)劑。此時(shi)要降(jiang)低(di)固體物料(liao)投料(liao)量(liang)，或降(jiang)低(di)粘合(he)劑流速并增加其(qi)總(zong)量(liang)，以改善其(qi)均勻(yun)性，提(ti)高顆(ke)粒(li)(li)質量(liang)。 

    當連續使(shi)用(yong)流化床制(zhi)粒機(ji)時(shi)，篩板(ban)的(de)網眼易(yi)被細粉堵塞(sai)，捕集袋(dai)上也會粘附較多(duo)的(de)細粉，造成風量降低(di)，顆粒不易(yi)干燥而結塊；有時(shi)干燥時(shi)間延(yan)長數倍，顆粒均勻性差。因(yin)此(ci)，連續使(shi)用(yong)一段時(shi)間后，應清(qing)洗(xi)容器和(he)篩板(ban)，必(bi)要時(shi)更換(huan)捕集袋(dai)（可(ke)觀察(cha)“捕(bu)集袋負(fu)壓”這一參(can)數，當捕集袋粘附(fu)有較(jiao)多細粉時，通透性會變(bian)差，此參(can)數值會變(bian)大(da)）。靜(jing)電是引起細粉粘附(fu)捕集袋又一主要原因，可在(zai)捕集袋支架上連接(jie)導線，將靜(jing)電導走。

    此(ci)外，流化床制得的(de)顆(ke)粒以及后序加工生(sheng)產的(de)片劑等都(dou)有(you)衛生(sheng)學要(yao)求(qiu)。因此(ci)在(zai)生(sheng)產過程中對所接(jie)觸的(de)熱(re)空(kong)(kong)氣(qi)(qi)、壓(ya)縮(suo)空(kong)(kong)氣(qi)(qi)都(dou)應(ying)保(bao)證無菌。熱(re)空(kong)(kong)氣(qi)(qi)一般來源于(yu)潔(jie)凈區的(de)空(kong)(kong)氣(qi)(qi)，本身具有(you)一定的(de)潔(jie)凈級別。并且在(zai)進氣(qi)(qi)管(guan)道中都(dou)裝(zhuang)有(you)初、中效(xiao)或過濾器，以保(bao)證空(kong)(kong)氣(qi)(qi)質量；壓(ya)縮(suo)空(kong)(kong)氣(qi)(qi)應(ying)用(yong)無油壓(ya)縮(suo)機及壓(ya)縮(suo)空(kong)(kong)氣(qi)(qi)吸附式干燥器，所用(yong)管(guan)道為不銹鋼。采(cai)用(yong)AO級(ji) (5×10-7）空氣過(guo)濾(lv)器(qi)，二(er)級過(guo)濾(lv)器(qi)選用ACS級(ji)（除臭過濾(lv)器）。定期檢(jian)查，定期更換(huan)過濾(lv)介(jie)質(zhi)，并對管路清(qing)洗消毒。生(sheng)產結束(shu)后對設備的(de)清(qing)洗也是保證產品質(zhi)量的(de)重要一(yi)環。隨著(zhu)制劑裝備的(de)發(fa)展，在位清(qing)洗技術(shu)（clean-in-place,CIP）被引入醫藥生(sheng)產中(zhong)。 CIP清(qing)洗技術符(fu)合GMP的要求(qiu)，是(shi)生物制藥行業的發展方向。CIP洗(xi)滌過程是物理作用(yong)和(he)化(hua)學作用(yong)兩(liang)方(fang)面共同完成的。物理作用(yong)包(bao)括高速湍流、流體噴射和(he)機(ji)械攪(jiao)拌(ban)；而化(hua)學作用(yong)則(ze)是通(tong)過水、表面活性劑(ji)、堿(jian)、酸(suan)和(he)衛生消毒劑(ji)進行的，占有主(zhu)要(yao)地位。在位清(qing)洗(xi)流化(hua)床(chuang)內(nei)一般裝有能360°噴(pen)射液體(ti)的(de)高壓噴(pen)頭，其通過管道(dao)與控(kong)制系統及清洗液（洗滌劑、純水等(deng)）相連，清洗過程能按預先(xian)設(she)置的(de)清洗程序自動(dong)進行(xing)（無(wu)須拆卸設(she)備），以將設(she)備內(nei)部*洗凈并消(xiao)毒。

   5 結語

    流(liu)化床制粒所得顆(ke)粒的(de)(de)粒徑是顆(ke)粒長大和在外力作用下磨損二者保持平衡(heng)的(de)(de)結(jie)果。本(ben)法技術要求較高，需(xu)綜合(he)考慮粘合(he)劑的(de)(de)噴霧效(xiao)果和物料的(de)(de)流(liu)化狀態，以制得質量合(he)格的(de)(de)顆(ke)粒。